Mewtwo aparece em Pokémon X e Y depois de completar a história principal e é um dos vários Pokémon que é capaz de usar a nova mecânica dos jogos de Pokémon, a Mega Evolução, tornando-se ou Mega Mewtwo X ou Mega Mewtwo Y. Desde sua estreia, Mewtwo tem aparecido em outros jogos da Nintendo.