No final da Terceira Guerra Mundial Ninja, Shisui testemunha seu melhor amigo morrer sem poder fazer nada para salvá-lo, consequentemente despertando o Mangekyō Sharingan. Um ano mais tarde, ele conheceu um Itachi Uchiha de cinco anos de idade, tornando-se melhores amigos e formando um laço semelhante ao de irmãos.